Pubblichiamo in versione italiana questo servizio del “Financial Times” a firma della reporter Nikou Asgari che, da New York, ha coperto per il quotidiano l’intera vicenda del Coronavirus anche sotto l’aspetto scientifico e farmaceutico della ricerca di un antidoto e di una cura. Nell’articolo si evidenziano le potenzialità della tecnologia mRNA che appaiono immense anche per la cura del cancro nei confronti del quale la scienza e la medicina hanno segnato il passo per troppi anni. Ora sembrano aprirsi nuove speranze.
La lavoro pioneristico di Vinod Balachandran
Nel 2017, Vinod Balachandran pubblicò un articolo sulla rivista scientifica Nature spiegando un interessante fenomeno che aveva scoperto in un piccolo campione di sopravvissuti al cancro del pancreas. Le cellule T nel loro sangue avevano sviluppato la capacità di identificare, ricordare e combattere le proteine del tumore.
Il chirurgo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York definì questa fenomeno come “auto-vaccinazione”. Balachandran è convinto che i vaccini che utilizzano molecole di RNA messaggero potrebbero essere utilizzate per replicare la risposta immunitaria del campione e consentire ai pazienti di difendersi contro tumori, spesso fatali.
La sua ricerca ha attratto l’attenzione di uno scienziato allora poco conosciuto, Ugur Sahin, amministratore delegato della società tedesca di biotecnologie BioNTech. Sahin, incuriosito dai risultati del lavoro di Balachandran, invitò lui e il suo team a Magonza, sede della BioNTech. Durante una cena allo Heiliggeist, una chiesa di millenaria trasformata in ristorante sulle rive del fiume Reno, — a cui parteciparono anche alcuni scienziati della società farmaceutica svizzera Genentech — il gruppo discusse il potenziale dei vaccini mRNA nel trattamento del cancro al pancreas.
“È stato bellissimo”, ricorda Balachandran del ristorante che una volta era un ospedale e della conversazione: “Tra noi, lo scopo e la missione erano comuni”.
Non è che l’inizio
I tassi di sopravvivenza tra i pazienti con cancro al pancreas sono bassi. Solo il 10% sopravvive più di cinque anni, secondo l’American Cancer Society. Ciò lo rende una delle forme più letali di questa malattia. In confronto, il 90 per cento dei pazienti con cancro al seno sopravvive nello stesso periodo di tempo.
Nei due anni di ricerca, seguiti alla cena del dicembre 2019, 20 pazienti sono stati arruolati nel primo studio clinico teso a valutare l’efficacia dei vaccini mRNA nei malati di cancro al pancreas. Purtroppo con il mondo che stava per soccombere a un nuovo coronavirus, BioNTech e gli altri partecipanti alla cena avrebbero presto orientato il loro lavoro sull’mRNA con l’obiettivo di creare un vaccino contro il Covid-19.
Mentre i vaccini mRNA prodotti da BioNTech/Pfizer e Moderna sono diventati indispensabili per ridurre drasticamente le morti da Covid-19, Balachandran, insieme a un crescente gruppo di scienziati, utilizza questa tecnologia medica per mettere a punto trattamenti per altre malattie.
I sostenitori dell’mRNA dicono che combattere il Covid-19 è solo l’inizio e che la vasta adozione della tecnologia mRNA preannuncia una rivoluzione nella medicina moderna. Le cure per alcune forme di cancro sono tra le diverse aree che iniziano ad essere seriamente sperimentate.
Il risveglio di Big Pharma
Le aziende farmaceutiche stanno ora rivolgendo la loro attenzione alla capacità dell’mRNA di curare una serie di malattie, dall’influenza stagionale alle malattie cardiache, dall’HIV al cancro. Sono anche in corso i primi test sui vaccini per il virus Zika, la febbre gialla e malattie rare come l’acidemia metilmalonica, dove il corpo non è in grado di scomporre le proteine.
Dice Michael Choy, capo della sezione scienze della vita al Boston Consulting Group:
“Cinque anni fa c’era riluttanza da parte delle grandi aziende farmaceutiche ad investire in questo spazio. Ma vedere così tante persone ricevere il prodotto mRNA [per Covid] ha fatto una grande differenza”.
Il successo dei vaccini Covid-19 ha trasformato il destino scientifico e commerciale di questa tecnologia. Nessun prodotto a base di mRNA era mai stato approvato dai regolatori fino alla crisi della pandemia, e, nonostante anni di ricerca, la tecnologia era considerata dai big del settore come difficile da commercializzare.
“È spesso una combinazione tra necessità medica e fattibilità”, dice Sahin, sul modo in cui le imprese scelgono le malattie su cui focalizzarsi.
L’obiettivo di BioNTech è sempre stato quello di creare vaccini individualizzati su misura per aggredire tumori specifici. Si tratta di un approccio che Sahin, un oncologo, ritiene che rivoluzionerà il trattamento della malattia. L’azienda ha iniziato i test sui farmaci per trattare i tumori del colon-retto, del seno, della pelle e altri ancora.
Vaccini personalizzati per il cancro
Altri case farmaceutiche, tra cui Moderna, stanno studiando vaccini personalizzati contro il cancro basati sull’mRNA. Si spera di poter curare malattie che sono tra le principali cause di morte in tutto il mondo e di trarre, anche, profitti dal mercato multimiliardario dell’oncologia.
Secondo McKinsey, le vendite di terapie contro il cancro dovrebbero raggiungere 250 miliardi di dollari entro il 2024, rispetto ai 143 miliardi di dollari del 2019.
“Il fondamento di questo vaccino individualizzato contro il cancro è che ogni tumore è diverso”, dice Sahin, precisando anche che “pazienti con lo stesso tipo di cancro non hanno malattie identiche”. Il che significa che un trattamento personalizzato è probabilmente più efficace di un approccio univoco per tutti.
I vaccini terapeutici contro il cancro mirano a stimolare una risposta immunitaria contro i tumori già in essere, piuttosto che prevenire una malattia come, per esempio, l’influenza.
Sono progettati su misura sulle mutazioni specifiche del tumore di un paziente. Gli scienziati rimuovono il tessuto dal tumore attraverso una biopsia e poi sequenziano le mutazioni presenti nelle cellule malate. I risultati, confrontati con il DNA del paziente, vengono analizzati da algoritmi per prevedere quali specifiche proteine produrranno la risposta immunitaria più forte. Queste proteine sono poi codificate in una molecola mRNA che forma l’essenza del vaccino contro il cancro.
Come lavora il vaccino mRNA
Una volta inoculato, le istruzioni trasmesse dal vaccino mRNA dicono alle cellule del corpo di produrre certe proteine che addestrano il sistema immunitario a riconoscere le mutazioni delle cellule tumorali come agenti estranei e quindi attaccarle e distruggerle. Precisa Sahin:
“Abbiamo iniziato nel 2014 e il tempo trascorso tra la biopsia e il vaccino era di circa tre mesi, ma ora con l’automazione… ci vogliono meno di sei settimane”
I vaccini antitumorali esistenti mirano principalmente al virus che causa il cancro, piuttosto che al tumore stesso. Negli Stati Uniti, il vaccino HPV non-mRNA è dato ai bambini a partire dai nove anni per proteggerli dal cancro cervicale, che può essere causato dal papillomavirus umano.
I piani di Pfizer
Oltre al cancro, sono in corso sperimentazioni vaccini mRNA per varie malattie infettive. Gli studi sul vaccino contro l’influenza dovrebbero produrre risultati più rapidi. Una malattia infettiva come il Covid o l’influenza muta nel tempo e quindi i vaccini devono essere aggiornati annualmente per i nuovi ceppi. Le vaccinazioni antinfluenzali a vettore virale usano versioni inattivate del virus e forniscono una protezione tra il 40% e il 60%, perché dal momento in cui il vaccino viene prodotto a quando viene somministrato, il virus è spesso già mutato.
Si spera che l’mRNA, che può essere adattato più rapidamente, aumenterà drasticamente l’efficacia dei vaccini contro l’influenza stagionale. Continuando la sua partnership con BioNTech, Pfizer a settembre ha iniziato le prove di un vaccino antinfluenzale mRNA per gli adulti tra i 65 e gli 85 anni, uno dei gruppi più vulnerabili alla malattia.
Philip Dormitzer, direttore scientifico di Pfizer, puntualizza che l’azienda stava già lavorando con BioNTech allo sviluppo di un vaccino antinfluenzale quando è arrivato il Covid:
“A quel punto, ovviamente, siamo passati a lavorare su un vaccino Covid-19 usando molta tecnologia che avevamo messo a punto per il vaccino antinfluenzale. Dato che adesso la larghezza di banda si amplia, stiamo tornando a lavorare sul vaccino antinfluenzale”.
Finora il vaccino antinfluenzale di Pfizer è la unica altra collaborazione mRNA con BioNTech. Dice Dormitzer:
“Penso che siamo in grado di andare da soli per tutto, ma questo non significa necessariamente che è la strada che alla fine sceglieremo”.
L’azienda deve ancora rivelare su quali altre aree prevede di puntare con l’mRNA, ma Dormitzer dice che le malattie rare, la sostituzione delle proteine e l’editing genico “sono tutte di interesse”. Poi aggiunge:
“Ci possono essere aziende che dicono ‘abbiamo 20 vaccini nella nostra linea di produzione’. Non sarà questo il tipo di approccio da parte di Pfizer”.
I piani di Moderna
Diversamente, alla giornata annuale di ricerca e sviluppo di Moderna svoltasi a settembre 2021, l’azienda ha esposto i suoi 34 piani collegati all’mRNA, in sei diverse aree della medicina. Il gruppo biotecnologico avviato 11 anni fa, il cui simbolo azionario è MRNA, sta spendendo la metà delle sue energie per affrontare i virus respiratori e altre malattie infettive, stando a Stephen Hoge, il suo presidente, e l’altra metà su vaccini contro il cancro, malattie rare e terapia genica. Precisa Hoge:
“È tragico che quest’anno avremo 4 milioni di morti per Covid, ma ogni anno ci sono 4 milioni di morti per virus respiratori. La differenza è che quest’ultimo si verifica solo in piccoli gruppi… mezzo milione qui, centomila là. Ma, ogni anno, il totale è un numero terrificante”.
L’azienda del Massachusetts mira a creare un vaccino pan-respiratorio che fornirebbe l’immunità combinata da Covid-19, influenza e altre infezioni come il virus respiratorio sinciziale — una malattia comune che può causare infezioni polmonari. Tutto in un solo vaccino. Aggiunge Hoge.
“Nessuno vuole avere più un puntaspilli. Possiamo effettivamente mettere tutto questo in un solo ago”.
Ogni vaccino respiratorio sviluppato da Moderna deve essere valutato individualmente prima di essere combinato con altri. A luglio l’azienda ha iniziato le prove del suo vaccino antinfluenzale, mentre il vaccino per il citomegalovirus, una malattia che non ha un vaccino e può causare difetti alla nascita nei bambini, è in fase 2 e ancora un po’ lontano dall’approvazione delle autorità competenti.
Rispondendo alle critiche che Moderna — il cui vaccino Covid è il suo unico prodotto approvato fino ad oggi dall’agenzia per il farmaco — sta puntando troppo in alto con i suoi 34 programmi, Hoge risponde che se altre aziende farmaceutiche si stanno “baloccando” sull’mRNA, adesso che la sua efficacia è dimostrata dai vaccini Covid, Moderna è focalizzata su questa tecnologia.
La scommessa degli investitori
Il successo scientifico e commerciale dei due vaccini mRNA Covid-19 ha stimolato una corsa agli investimenti nel settore. Si prevede che nuovi trattamenti mRNA cominceranno ad entrare nel mercato a partire dal 2025, secondo quanto ha verificato una ricerca del Boston Consulting Group.
I ricavi dovrebbero raggiungere un picco di 23 miliardi di dollari nel 2035, con i vaccini profilattici e terapeutici contro il cancro che coprono rispettivamente il 50 e il 30 per cento delle vendite.
Julia Angeles, investment manager di Baillie Gifford, uno dei primi investitori di Moderna, ritiene che l’mRNA sia destinato a rivoluzionare molti aspetti della medicina. Baillie Gifford che è il più grande singolo investitore in Moderna con una quota dell’11,4 per cento ed è il quarto maggiore azionista della società tedesca CureVac, focalizzata sull’mRNA, sottolinea la fede degli investitori nel futuro di questa tecnologia. Dice Angeles di Moderna, una società attualmente valutata a $124 miliardi:
“Penso sinceramente che Moderna sarà la prima azienda biotecnologica a raggiungere una valutazione di $1tn. È probabile che succeda in cinque anni… perché nessuno ha ancora l’ampiezza e la profondità della tecnologia di Moderna”.
Alcuni potrebbero liquidare tutto questo come una montatura degli investitori, ma altre aziende si stanno già preparando a entrare nell’agone della competizione.
Sanofi e Merck
A ottobre il gruppo farmaceutico francese Sanofi ha interrotto la ricerca di un proprio mRNA Covid, con la motivazione che era troppo tardi per entrare in un mercato dominato da BioNTech/Pfizer e Moderna. Tuttavia, l’azienda ha intravisto le potenzialità della tecnologia e ha creato un centro di ricerca sull’mRNA per sviluppare vaccini in cui investirà 400 milioni di euro all’anno.
In agosto Sanofi ha anche acquistato il partner Translate Bio per 3,2 miliardi di dollari, sperando di capitalizzare le terapie basate su mRNA in aree come la fibrosi cistica e le malattie polmonari.
Pure la casa farmaceutica americana Merck è a caccia di acquisizioni: punta su diverse aziende di mRNA terapeutics. Nel Regno Unito, a settembre, AstraZeneca ha messo a segno il suo primo accordo RNA associandosi con VaxEquity per sviluppare fino a 26 nuovi farmaci.
Ci vorrà del tempo
Eppure, nonostante l’ottimismo e le scoperte dell’era Covid, ci vorranno anni prima che le sperimentazioni in alcune aree comincino a produrre risultati, Ci vorrà anche del tempo prima che i farmaci siano approvati. I regolatori di tutto il mondo hanno accelerato i processi di approvazione durante la pandemia a causa dell’urgente bisogno di un vaccino, una velocità che difficilmente sarà messa in campo per altri farmaci.
Hoge dice che il vaccino contro il virus respiratorio sinciziale di Moderna, che è impostato per passare alla fase 2 di sperimentazione, potrebbe essere pronto in tre anni, se i dati ne confermano l’efficacia. Ma riconosce che la pandemia di Covid è stata una “circostanza unica”, difficile da replicare. Hodge è comunque ottimista:
“Se la gente vuole essere… un po’ più prudente, o vedere un po’ più dati prima di prendere una decisione, potrebbero volerci alcuni anni. Ma spero in una velocità maggiore di questa”.
La necessità della cautela
Le probabilità di fallimento sono incredibilmente alte. Meno del 10 per cento dei farmaci che entrano nella fase 1 di sperimentazione raggiungono il mercato, secondo una ricerca della Biotechnology Innovation Organization di Washington. Quasi il 60 per cento dei farmaci che arrivano alla fase 3 falliscono comunque.
David Braun, un oncologo specializzato in cancro ai reni al Dana-Farber Cancer Institute di Boston, dice che è una lunga strada quella dal vaccino Covid al vaccino personalizzato per il cancro. Braun mette in guardia:
“La medicina ha fatto questo errore molte volte in passato, passando dall’entusiasmo e dalle grandi idee all’eccesso di promesse. C’è troppa aspettativa che l’mRNA sia usato oltre le malattie infettive. Comunque è un grande salto”.
I vaccini mRNA non sempre forniscono risultati da blockbuster. La biotech tedesca CureVac ha abbandonato il suo vaccino mRNA Covid dopo che i deludenti risultati dei test hanno mostrato solo il 48% di efficacia. L’azienda ha deciso di concentrarsi invece sul suo mRNA Covid jab con GlaxoSmithKline.
“È un esempio: ancora non sappiamo tutto quello che dobbiamo sapere su ciò che fa funzionare queste terapie”, dice Choy della BCG.
Saper scegliere
Selezionare le malattie da aggredire sarà una decisione cruciale per gli entranti nel mercato dell’mRNA.
“Non ha senso sostituire, per esempio, un vaccino a base proteica con il 95% di efficacia, con un mRNA”, dice Sahin di BioNTech.
La domanda qui è: “quale beneficio porta questo cambio”?
È improbabile che i vaccini per la varicella, l’herpes zoster e la MMR siano sostituiti da trattamenti basati sull’mRNA, perché i vaccini tradizionali sono già efficaci. I ricercatori si stanno concentrando sulle malattie nella cura delle quali i risultati del nuovo vaccino sui pazienti possono essere migliorati.
Però, forti del successo dei vaccini Covid, i migliori scienziati dell’industria nutrono ambizioni grandi e audaci.
Sahin indica una prospettiva interessante della terapia genica per riparare i tessuti e gli organi danneggiati. Si tratta di una possibile frontiera che l’mRNA può attraversare nei decenni a venire, aprendo potenzialmente la strada alle nuove terapie geniche come il Crispr.
Conclude Sahin:
“La riparazione degli organi sarà un argomento importante per il futuro. Ciò è appassionante”.
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Da: Nikou Asgari, Covid success of mRNA vaccines opens way to a new generation of drugs, “The Financial Times”, 13 ottobre 2021
